Kymmenen miljardin jenin tapauksesta on kulunut vuosi, ja Kazuma Kiryu rakentaa rauhallista elämää Haruka Sawamuran kanssa. Kaikki kuitenkin muuttuu, kun salamurha uhkaa käynnistää täysimittaisen sodan Tojo-klaanin ja Omi-liittouman välillä. Dojiman lohikäärmeen Kiryun on matkattava Osakan Sotenboriin ja yritettävä hieroa rauhaa kilpailevien klaanien välillä. Kansain lohikäärmeenä tunnettu Ryuji Goda pyrkii kuitenkin saamaan sotansa kaikin keinoin. Tässä maailmassa on tilaa vain yhdelle lohikäärmeelle. Perusteellisesti uusitussa Yakuza Kiwami 2:ssa on käytetty Dragon Engine -pelirunkoa, jotta sarjan suosituimpiin lukeutuvasta pelistä on saatu päivitettyä moderni klassikko. Pelaa suosittuja minipelejä, kuten Cabaret Club -simulaattorin ja Clan Creatorin päivitettyjä versioita, tai tutustu uutuuksiin, kuten golf-bingoon ja Toyletsiin. Kiwami 2:n uutuuksiin kuuluu myös Majima Saga, jossa Goro Majiman omassa pelattavassa seikkailussa käydään läpi aiempia tapahtumia.