致命的病毒依舊影響這個世界。即便先前的事件一一被平息，但是新的危機仍然要讓玩家體驗求生的恐懼。前作中出現的角色Chris Redfield 這次到了非洲大陸，就在這裡，新的病毒危機讓這座城市中的人和動物都變成了瘋狂的生物。一如往常，玩家必須一一解開邪惡計畫背後的真相。在 Resident Evil 5 中，恐懼不只隱藏在暗處，就連在陽光下都會潛藏殺機。

• 新的敵人與挑戰：敵人的速度和思考能力都提高，現在不論是落單還是成群的敵人，都能嚴重威脅到你。當然，你也將擁有新的武器來對付這些怪物，包括了小刀、手槍、機槍和狙擊槍等。
• 懸疑性：光影效果讓遊戲的懸疑感直線飆高。
• 新一代的技術：由 Capcom 開發出來的遊戲引擎與 MT Framework，讓遊戲呈現高畫質的表現。

• 實用戰略: 殺殭屍、賺分數