A ameaça biológica não terminou: agora que parecia que a ameaça de Resident Evil tinha sido finalmente destruída, surge um novo terror que irá apavorar qualquer jogador. Chris Redfield tem perseguido as forças do mal praticamente por todo o mundo. Depois de se juntar a uma nova organização, dirige-se a África onde a mais recente ameaça bioterrorista está a transformar pessoas e animais em criaturas irracionais e dementes. Tem por companhia Sheva Alomar, uma especialista africana que nos deslumbra durante a missão com a sua força, inteligência e capacidades de tiro. Chris e Sheva têm de enfrentar o desafio de descobrirem a verdade por trás desta intriga perversa. Em Resident Evil 5, a Capcom ensina os jogadores a temerem a luz do dia tal como temiam a escuridão nos jogos anteriores.