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La storia narrata in Hitman 2 ha inizio in un monastero siciliano. Il tentativo di rompere con il suo passato violento dell'Agente 47 fallisce quando la sua presenza viene scoperta da alcuni criminali del luogo e viene costretto a tornare in azione.Trovatosi nel mezzo di un affare losco, l'Agente 47 scopre presto di essere stato manipolato: il cacciatore dovrà stare in guardia, perché ora è lui ad essere braccato.

• Possibilità di giocare in prima o terza persona.
• Opzioni di salvataggio durante la missione.
• Sistema di inventario perfezionato per consentire di prendere e trasportare armi ed equipaggiamento da una missione all'altra ed eseguire acquisti prima del gioco.
• Classifiche dettagliate.
• Numerosi stili di gioco a disposizione per completare una missione: è possibile concentrarsi solo sull'obiettivo principale o eliminare chiunque provi a ostacolare il cammino.
• Motore dinamico e progettazione avanzata dei livelli per la creazione di livelli aperti e senza alcun percorso prefissato.