Le film d'Ang Lee, directeur acclamé de The Hulk (une adaptation de la série des Marvel Comics de Universal Pictures), combine tous les éléments d'un film de super-héros à grand spectacle et bourré d'effets, soigneusement enveloppés dans toute la romance et la tragédie des films d'horreur classiques d'Universal. Un an après les événements du film, le jeu suit la trace de Bruce Banner, le scientifique aliéné, et de son alter ego enragé, Hulk, dans leur combat contre les forces terrifiantes de Leader, un adversaire qui a l'intention d'exploiter l'énergie gamma de Hulk de façon à lancer une armée implacable de créatures gamma sur le monde. Trahi par son collègue de longue date et mentor, le Docteur Crawford, Bruce laisse involontairement l'essence de Hulk s'échapper dans un Orb, proie du plan sinistre de Leader. Maintenant, Bruce doit poursuivre son nouvel ennemi à travers San Francisco, jusqu'à Alcatraz, hors des installations militaires hautement surveillées puis sur le Freehold de Leader lui-même. C'est seulement en confrontant sa propre identité et en gagnant le contrôle du monstre qui est en lui que Bruce pourra vaincre les intentions démentes de Leader.