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Le scénario de Hitman 2 débute dans un monastère sicilien. Les efforts de l'agent 47 pour se détacher de son violent passé se voient brisés lorsque la mafia locale le découvre et le force à reprendre du service. En proie à une série d'intrigues, Agent 47 ne tarde pas à découvrir qu'il a été l'objet de manipulations. De chasseur, il devient chassé et doit sans cesse surveiller ses arrières.

• Choix entre un point de vue à la première ou à la troisième personne.
• Une option de sauvegarde en cours de mission.
• Un système d'inventaire revu et amélioré qui permet aux joueurs d'acquérir et de transporter des armes et de l'équipement d'une mission à l'autre, mettant ainsi fin aux achats préliminaires au début du jeu.
• Un système de classement détaillé.
• De multiples styles de jeu permettant aux joueurs d'accomplir leur mission en se concentrant uniquement sur la cible choisie ou alors en ne se souciant nullement des dommages collatéraux.
• Un design de niveau avancé et un moteur de jeu dynamique permettant de jouer librement, sans marche à suivre prédéterminée.