Armez-vous ! L'attente de ces 20 dernières années est terminée grâce à l'arrivée de la première véritable suite du classique de 1988, Bionic Commando™, et le retour du soldat génétiquement modifié, Nathan « Rad » Spencer. Le temps n'a pas ménagé Spencer. Dix ans après sa victoire héroïque sur les Impériaux, il est trahi par le gouvernement et condamné à mort pour des crimes qu'il n'a pas commis.

Mais alors, des terroristes font exploser une énorme bombe expérimentale dans Ascension City, qui crée un gigantesque tremblement de terre, transforme la ville en ruines, balaie la population et met la grille de défense aérienne de la ville sous le contrôle d'une dangereuse force terroriste. Il ne reste qu'une seule option, un assaut derrière les lignes par un Commando bionique.