Deux ans après que le commandant Shepard ait réussi à repousser les Reapers, des envahisseurs déterminés à détruire toute forme de vie, un mystérieux nouvel ennemi fait son apparition dans le jeu Mass Effect 2. En périphérie de l’espace galactique connu, une force obscure s’affaire à kidnapper des colonies d'humains entières. Shepard doit maintenant travailler de concert avec Cerberus, une organisation impitoyable qui se consacre à la survie des humains à tout prix, pour mettre un frein à la plus grande menace jamais rencontrée pour son espèce. Pour entreprendre cette mission presque trop risquée, Shepard doit réunir la plus formidable équipe de spécialistes de toute la galaxie et commander le vaisseau le plus puissant de tous les temps. Tous croient qu'il s'agit là d'un véritable suicide, mais le commandant Shepard a bien l'intention de leur démontrer qu'ils ont tort.

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