Spider-Man™: Friend or Foessa tehtäväsi on peitota Hämähäkkimiehen kuuluisimmat viholliset, kuten Venom, tohtori Mustekala ja Vihreä menninkäinen – ja lisätä heidät pelattavien joukkuetovereidesi joukkoon. Tämä Hämähäkkimies-elokuvien inspiroima toimintaseikkailu tulkitsee humoristisesti uudelleen valkokankaan kohtaukset ja taistelut.