Jatka siitä, mihin elokuva loppui. Geneettisesti muunnellun hämähäkin purema lukiolaispoika Peter Parker saa yhtäkkiä haltuunsa yliluonnolliset kyvyt. Niitä ovat esimerkiksi hämähäkkivaisto, seitin heittäminen ja kyky kiivetä seinillä. Astu Peter Parkerin kenkiin, kun hän opettelee käyttämään uusia kykyjään, ja hänestä tulee Spider-Man.

Spider-Man Xbox -pelissä on kaksi ainutlaatuista tasoa ja uusi superpahis Kraven. Näitä ei ole muille konsoleille tarkoitetuissa peleissä. Auta suosikkiseinäkiipeilijääsi pelastamaan kaupunki. Muista kuitenkin, että suureen voimaan liittyy suuri vastuu.