El guión de Hitman 2 comienza en un monasterio siciliano. Los intentos del agente 47 por distanciarse de su violento pasado sufren un revés cuando el hampa local le descubre y le engaña para que vuelva a su oficio. Atrapado en esta confabulación, el agente 47 pronto descubre que ha sido manipulado y que el cazador debe ahora vigilar sus espaldas, ya que ahora se ha convertido en la presa.

• Opción de elegir entre puntos de vista en primera y tercera persona.
• Opciones para guardar las partidas durante la misión.
• Sistema de inventario revisado y mejorado que permite a los jugadores conseguir y llevar armas y equipo de una misión a otra y que da fin a las "compras" antes de comenzar la partida.
• Sistema de clasificación detallado.
• Varios estilos de juego que permiten a los jugadores completar las misiones con el objetivo principal como única baja o jugar a por todos.
• El diseño avanzado de niveles y el sistema dinámico de motor proporcionan a los jugadores niveles abiertos y sin una trayectoria establecida que jugar.